國內(nèi)首個真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)文件發(fā)布

文件旨在厘清藥物研發(fā)和監(jiān)管決策中真實(shí)世界證據(jù)的相關(guān)定義，指導(dǎo)真實(shí)世界數(shù)據(jù)收集以及適用性評估，明確真實(shí)世界證據(jù)在藥物監(jiān)管決策中的地位和適用范圍，探究真實(shí)世界證據(jù)的評價原則，為工業(yè)界和監(jiān)管部門利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策提供參考意見。

業(yè)界和學(xué)界都對其評價頗高。有學(xué)者認(rèn)為這是一個里程碑式的事件，因?yàn)樗菑谋O(jiān)管理念上的極大的轉(zhuǎn)變，真實(shí)世界研究適應(yīng)了當(dāng)前科學(xué)發(fā)展的方向，將會是藥品研發(fā)的一個重要方向。

早在去年5月征求意見稿發(fā)布時，在醫(yī)藥界已經(jīng)引起很大的震動。新藥研發(fā)耗時長、成本高，從而造成患者負(fù)擔(dān)重，這是世界難題，在降低藥物研發(fā)成本方面，真實(shí)世界研究可謂是為數(shù)不多的創(chuàng)新方向之一。

藥企非常歡迎真實(shí)世界證據(jù)，一家跨國藥企的管理人員認(rèn)為，之前已有很多藥品通過真實(shí)世界數(shù)據(jù)獲批新適應(yīng)證，以前可能是實(shí)在沒有辦法的情況下，會考慮真實(shí)世界數(shù)據(jù)，有了政策之后，會更方便，或更早期去討論使用真實(shí)世界證據(jù)。

《原則》明確，真實(shí)世界證據(jù)是指通過對適用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行恰當(dāng)和充分的分析所獲得的關(guān)于藥物的使用情況和潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據(jù)，包括通過對回顧性或前瞻性觀察性研究或者實(shí)用臨床試驗(yàn)等干預(yù)性研究獲得的證據(jù)。

真實(shí)世界數(shù)據(jù)的常見來源包括但不限于：衛(wèi)生信息系統(tǒng)（HospitalInformation System，HIS），醫(yī)保系統(tǒng)，疾病登記系統(tǒng)，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測哨點(diǎn)聯(lián)盟，自然人群隊列和專病隊列數(shù)據(jù)庫，組學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)庫，死亡登記數(shù)據(jù)庫，患者報告結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，來自移動設(shè)備端的數(shù)據(jù)等。

2016年12月美國通過的《21世紀(jì)治愈法案》，通常被視為真實(shí)世界證據(jù)支持藥物和其他醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管決策、加快醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)的起點(diǎn)。在這之后，RWS已成為全球相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、制藥工業(yè)界和學(xué)術(shù)界共同關(guān)注且極具挑戰(zhàn)性的問題。

國家藥監(jiān)局此次《指導(dǎo)原則》的發(fā)布，僅僅比美國晚了3年，我國在新藥審評審批上的創(chuàng)新越來越快了。

中國有2000萬左右罕見患者。2018年5月，國家發(fā)布《第一批罕見病目錄》，納入121種罕見病，大約影響300萬名患者。截至2018年12月，其中74種在美國或歐盟、日本等地有162種治療藥品。當(dāng)中只有83種在中國上市，可治療53種罕見病。

每一種罕見病藥物，幾乎就代表了一個群體的生存希望。但有一半國外已獲批的罕見病藥物未能進(jìn)入中國，很重要的原因就在于臨床試驗(yàn)很難完成。

傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)需要一個實(shí)驗(yàn)組和一個對照組，罕見病人本來就很稀少，想要招募到足夠的病人入組就成了最大的挑戰(zhàn)。

但如果能用真實(shí)世界數(shù)據(jù)來展示疾病的自然特征，將它和實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行對比，就可以少招募一半的病人，這無疑會大大減輕藥企的成本，加快罕見病新藥在國內(nèi)的注冊上市。

另外，對適應(yīng)證很廣譜的藥物，比如像PD-1抑制劑，新藥上市之后，通常有很多超適應(yīng)證用藥的情況，怎么去迅速擴(kuò)展更多適應(yīng)證，真實(shí)世界研究是非常好的一種方法。

示例2：利用真實(shí)世界證據(jù)支持?jǐn)U大聯(lián)合用藥

真實(shí)世界中患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于卡鉑與紫杉醇，還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類、吉西他濱聯(lián)合順鉑等。2018年10月該藥獲批將治療方案擴(kuò)展為聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，其中三項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果提供了強(qiáng)有力的支持證據(jù)。

真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)細(xì)則正在研討推進(jìn)

真實(shí)世界證據(jù)對藥物研發(fā)來說，最直接的價值就是降低成本。新藥研發(fā)時間長、成本高、成功率低，多年前就有一款新藥平均研發(fā)10年、成本10億美金的說法，最近幾年成本還在上升。

這也是藥企歡迎真實(shí)世界證據(jù)的原因之一，前述跨國藥企的管理人員說，對于新藥研發(fā)，真實(shí)世界證據(jù)可以在一定程度上減少Ⅲ期臨床試驗(yàn)的成本；對于擴(kuò)適應(yīng)證的藥品，可以直接免去Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

有專業(yè)人士認(rèn)為，對于符合真實(shí)世界證據(jù)要求的企業(yè)來講，它的成本和時間將會急劇的降低，尤其是廣譜藥拓適應(yīng)證，用真實(shí)世界證據(jù)非常好，不過隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)還會是新藥上市的主流，真實(shí)世界證據(jù)作為輔助和補(bǔ)充。

在政策初期，藥企如果可以負(fù)擔(dān)隨機(jī)對照臨床研究，可能還是會優(yōu)先選擇隨機(jī)對照臨床研究，畢竟真實(shí)世界證據(jù)還需要不斷進(jìn)一步驗(yàn)證。政策實(shí)施之后，會有很多的企業(yè)會去嘗試發(fā)起真實(shí)世界研究，但最終能真正有效可靠的證據(jù)不會太多，這是因?yàn)樽鳛檎鎸?shí)世界研究前提的真實(shí)世界數(shù)據(jù)基礎(chǔ)還不夠。

真實(shí)世界研究，有些是前瞻性的，也有一些是回顧性的，基于歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行注冊審批。基于歷史數(shù)據(jù)的研究并不完全取決于企業(yè)本身是否有能力，更重要的是目前數(shù)據(jù)的可獲得性，以及它們的質(zhì)量能否滿足注冊的需要。

過去，醫(yī)療系統(tǒng)內(nèi)的數(shù)據(jù)本就不是為了注冊需要，主要是出于監(jiān)管的需要，比如醫(yī)保系統(tǒng)首要是為了滿足醫(yī)保作為支付監(jiān)管的任務(wù)，但真實(shí)世界研究需要注冊申請、評估效果、說明產(chǎn)品有效性、安全性的數(shù)據(jù)，原有系統(tǒng)的數(shù)據(jù)豐富程度還不夠。

不過，《指導(dǎo)原則》中大篇幅地提出了對于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的表述，包括數(shù)據(jù)相關(guān)性和可靠性的評估以及統(tǒng)計方法和研究方法的介紹，說明監(jiān)管部門在政策的制定上非常落地。

如果說《指導(dǎo)原則》的出臺是為真實(shí)世界證據(jù)的應(yīng)用確立了規(guī)范，那么接下來政策的順利落地還將需要更多的細(xì)則和標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)了解，關(guān)于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的指導(dǎo)細(xì)則也研討推進(jìn)中，規(guī)定什么樣的真實(shí)世界數(shù)據(jù)可以獲得真實(shí)世界證據(jù)，進(jìn)而拓展適應(yīng)證。